本文從為何隔離化技術(shù)是今后制藥機械發(fā)展的一種趨勢入手，簡(jiǎn)介了隔離化技術(shù)在制藥機械實(shí)施過(guò)程關(guān)注點(diǎn)，并對隔離化技術(shù)在制藥機械應用作了探討，特別是隔離化技術(shù)在元無(wú)菌制劑上實(shí)施前應解決的問(wèn)題?？梢哉f(shuō)，隔離化技術(shù)將是今后制藥機械發(fā)展的一種趨勢。就隔離化而言，使設備能依靠屏障類(lèi)隔離系統在二個(gè)不同潔凈等級環(huán)境之間提供完全的隔離，如通過(guò)隔離密閉操作小孔技術(shù)，這將對環(huán)境控制和生產(chǎn)管理產(chǎn)生巨大影響，并使得無(wú)菌藥品的操作人員的減少成為可能。   

1 為何隔離化技術(shù)是今后制藥機械發(fā)展的一種趨勢

    制藥機械隔離化是利用特殊裝置、過(guò)渡設施等技術(shù)手段將人與藥品物料、生產(chǎn)環(huán)境等過(guò)程相隔離，并通過(guò)這些特殊裝置、過(guò)渡設施等手段來(lái)過(guò)渡操作。例如，手套式操作、隔離倉、機械手裝置、過(guò)渡管路輸送以及其它自動(dòng)化裝置等。

    為何隔離化技術(shù)是今后制藥機械發(fā)展的一種趨勢？眾所周知，藥品生產(chǎn)所要控制的是塵埃之類(lèi)的不溶性微粒和微生物二個(gè)部分。其中，不溶性微粒污染的控制是無(wú)菌生產(chǎn)中最難控制的一項指標，而不溶性微粒的來(lái)源在生產(chǎn)過(guò)程中有4個(gè)方面，即公用設施系統、操作系統、工藝物料系統以及設備或用具系統。為了確保不溶性微粒污染的控制指標就必須嚴格控制各個(gè)環(huán)節，其中操作系統涉及到人的因素^[1] 。文獻^[2] 認為：一般潔凈室在通常情況下，室內最大的污染源仍然是人。往往更關(guān)注人體的發(fā)菌量，室內空氣中的微生物主要附在微粒上和由人體鼻腔與口腔噴出的飛沫中。因此，人是發(fā)塵量和細菌散發(fā)量的主要因素，故應嚴格控制進(jìn)入潔凈室人員的數量。在歐洲GMP新修訂的附錄內仍然認為“限制生產(chǎn)區域人員干攏的隔離技術(shù)的采用可以有效地減少無(wú)菌藥品生產(chǎn)的細菌污染風(fēng)險^[3] ?！贝送?，在考慮潔凈區域污染的同時(shí)，還要考慮到：（1）潔凈室的新風(fēng)量又需保證每人40m3/h，多幾個(gè)人進(jìn)入的話(huà)，其空調系統設置就會(huì )變得大，動(dòng)力將會(huì )浪費；（2）目前國內潔凈系統驗證還局限在靜態(tài)過(guò)程，與cGMP要求動(dòng)態(tài)過(guò)程還有距離，動(dòng)態(tài)過(guò)程的主要因素是人員的動(dòng)態(tài)。由此可見(jiàn)，藥品生產(chǎn)潔凈區域的關(guān)鍵是人，這樣其過(guò)程極需制藥機械趨于隔離化或無(wú)人化方向發(fā)展。關(guān)于此點(diǎn)，文獻^[4] 認為：現在有一種趨勢是要在藥品生產(chǎn)中降低操作工的暴露限度(從10μg/m3到低于1μg/m3)，理想的流水線(xiàn)應該是一個(gè)封閉系統，擁有實(shí)地(在位)清潔或實(shí)地清洗功能，可以避免操作工在清潔和維護過(guò)程的直接暴露。此話(huà)的根本便是讓人與藥品生產(chǎn)環(huán)節的相對隔離。

    此外，制藥過(guò)程的隔離技術(shù)在確保生產(chǎn)過(guò)程的同時(shí)，也起著(zhù)安全性功能。制藥機械隔離化的實(shí)施，可利用隔離化達到對人的保護。由于制藥過(guò)程如同化學(xué)工業(yè)一樣，其生產(chǎn)過(guò)程也涉及到有毒有害、藥敏性與其它危及健康人體等，隔離技術(shù)能將這些環(huán)境相對密封起來(lái)。

    因而，制藥機械隔離化技術(shù)有著(zhù)潔凈性與安全性二大特點(diǎn)，其彌補了大規格藥品生產(chǎn)所帶來(lái)的諸多遺憾問(wèn)題，這樣可以說(shuō)隔離化技術(shù)是今后制藥機械發(fā)展的一種趨勢。  

2 隔離化技術(shù)在制藥機械實(shí)施過(guò)程關(guān)注點(diǎn)

    在制藥機械隔離化技術(shù)中常有以下方法：手套式操作、封密倉、快速交換傳遞口、充氣式密封、空氣鎖、裝袋進(jìn)出、管路密封輸送、機械手等自動(dòng)控制裝置。

    制藥機械隔離化設計永遠不要忘記隔離裝置只是一道建立在設備與人之間的物理屏障。若在設計的時(shí)候并沒(méi)有充分地考慮工藝流程的話(huà)，那么其可能變成阻礙設備運行的障礙。而制藥機械隔離化設計應該以便利操作與維護，且不需破壞設備工藝的整體性為目的。制藥機械隔離化設計宗旨便是設備能依靠屏障類(lèi)隔離系統在二個(gè)不同潔凈等級環(huán)境之間提供隔離，或者系統能對人與實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境提供相對隔離。然而，制藥機械隔離化設計需關(guān)注以下各點(diǎn)：

    （1）隔離方式應以相應工藝所展開(kāi)，且不能破壞設備工藝的整體性。隔離裝置只是達到相對的封閉，并達到人與生產(chǎn)環(huán)境的分隔、不同潔凈區域間的分隔等；

    （2）分析主要技術(shù)參數：如批次處理要求、溫濕度要求、物料特性、其它產(chǎn)品工藝要求等；

    （3）單元操作的生產(chǎn)流程及物料的傳遞；

    （4）安全要求，要考慮產(chǎn)品是否易爆、環(huán)境要素（如隔離系統內的連接、物料傳遞方向）等；

    （5）生產(chǎn)質(zhì)量要求，要考慮隔離裝置的可驗證性、滿(mǎn)足URS等；

    （6）裝置的維護性與可操作性；

    （7）隔離產(chǎn)生限制的應對，要考慮：產(chǎn)品如何進(jìn)出隔離系統？廢物如何排出隔離系統？設備部件和工具如何進(jìn)出隔離系統？一旦系統的完整性被破壞，隔離系統將如何應對？如何清潔與消毒系統？  

3 隔離化技術(shù)在制藥機械應用的探討

    這幾年隔離化技術(shù)在制藥機械應用可以說(shuō)經(jīng)過(guò)一定努力產(chǎn)生一系列的成果，但這一些應用大多在固體制劑設備中，如真空輸送、跨層式氣控中間轉移桶輸送等相對隔離化自動(dòng)輸送與控制方式，筆者見(jiàn)過(guò)北京天利公司中間轉移料桶模塊化系統設計（IBC系統），這也是目前處理粉體相對隔離化的最佳方法，其把物料輸送與密閉概念融合在一體，并提出了“固體物料處理是第一位，密閉是第二位”的理念，無(wú)疑地把粉體類(lèi)物料的特殊性放在首位，從而也印證了隔離化技術(shù)應以相應工藝所展開(kāi)。然而，這種模式是建立在多層式新廠(chǎng)房設計基礎上，其系統也會(huì )受到物料、過(guò)程連接、建筑物等多種因素所制約。但是，這這幾年隔離化技術(shù)在無(wú)菌制劑上應用甚微，故本文將重點(diǎn)探討隔離化技術(shù)在無(wú)菌制劑上的應用。

    涉及到無(wú)菌制劑的有粉針（或凍干粉針）、大小容量注射劑、抗生素瓶水針等，從這些劑型在無(wú)菌生產(chǎn)區域設備來(lái)看，所需的操作人員繁多，主要從事于裝量抽查與調整、物料的運輸和設備的操作等。如，粉針生產(chǎn)中的分裝工段，所涉及到無(wú)菌粉的運輸與倒入料斗人員、膠塞的運輸與倒入震蕩斗人員、設備操作工（操作與裝量調整）以及裝量抽檢人員；又如，凍干粉針中的灌裝半加塞工段，也涉及到無(wú)菌液輸送的操作人員、膠塞的運輸與倒入震蕩斗人員、設備操作工（操作與裝量調整）、裝量抽檢人員、半加塞后西林瓶裝盤(pán)和搬運至凍干機的人員、凍干后把全壓塞西林瓶移至軋蓋工段人員等?？梢?jiàn)，這些無(wú)菌區域操作人員之多，其動(dòng)作引起發(fā)塵會(huì )帶來(lái)不溶性微粒污染的加劇，其走動(dòng)所形成潔凈區域壓差相對較大波動(dòng)也會(huì )增加污染。雖然，這幾年聯(lián)動(dòng)線(xiàn)問(wèn)世解決了西林瓶進(jìn)出無(wú)菌區域的問(wèn)題，但是膠塞進(jìn)入此區域還需人工操作，灌液半加塞后西林瓶裝盤(pán)也需人工操作。這些生產(chǎn)設備的隔離化技術(shù)應用主要解決：（1）設備高自動(dòng)化的控制與調整；（2）高自動(dòng)化質(zhì)量檢測與自動(dòng)剔除；（3）藥物原料和藥包材的全自動(dòng)化進(jìn)出。只有把上述問(wèn)題解決了，才能真正意義上實(shí)現隔離化。下面就對其中高自動(dòng)化質(zhì)量檢測與自動(dòng)剔除作探討。

    在眾多藥品制劑生產(chǎn)中，生產(chǎn)質(zhì)量控制和驗證的重要環(huán)節就是裝量的控制，也是滿(mǎn)足《中國藥典》要求的重要內容之一，如粉針劑的裝量要求：平均裝量0.5g以上，裝量差異限度為±5%。就目前世界制劑生產(chǎn)設備對裝量自動(dòng)控制的總體水平來(lái)看，除先進(jìn)的高速壓片機能有自動(dòng)調節片重功能外，其余的制劑設備均不能達到可靠的自動(dòng)調節裝量。以抗生素瓶分裝機、抗生素瓶半加塞（全加塞）灌封機、安瓿灌裝機、大輸液灌裝機等設備較為典型，雖然國外前幾年抗生素瓶分裝機帶有裝量的檢測與調節功能，但那時(shí)此功能所反映的問(wèn)題是隨線(xiàn)檢測的速度慢、檢測故障頻繁和價(jià)格昂貴上；而國外也在前幾年就研發(fā)了安瓿灌裝機的隨機自動(dòng)抽檢功能，但基于當時(shí)技術(shù)因素，使此功能存在自動(dòng)抽檢速度慢與易造成檢測故障的遺憾，此功能是此類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)步的所在，但此功能只能自動(dòng)抽檢與自動(dòng)剔除，而不能自動(dòng)調節裝量?；仡^再來(lái)看目前國內無(wú)菌制劑設備，其相應設備幾乎皆不帶裝量檢測與自動(dòng)調節的功能，仍維持在手工檢測與調節的水平，這就有待人們去探索和研發(fā)。就解決無(wú)菌生產(chǎn)區域的隔離化而言，其基礎之一就是要徹底解決藥品生產(chǎn)過(guò)程中裝量自動(dòng)調整與自動(dòng)檢測的難題，其中包括要解決在高速情況下可靠的檢測與自動(dòng)裝是的調整。

    另外一類(lèi)是無(wú)菌原料設備，雖然國內外曾以“三合一”設備來(lái)完成3道工序合為一體，其只適用于合成制備的大部分生產(chǎn)，其可算無(wú)菌原料設備的進(jìn)步。而面對在繁雜多變的無(wú)菌原料藥生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，無(wú)菌原料設備的非連續性、非標準性與非全自動(dòng)性，將決定其依然存在著(zhù)多次轉序引發(fā)交叉污染的機率、不能全封閉而引起的粉塵污染以及相連接裝置不能可靠完成CIP/SIP等一系列問(wèn)題，如結晶后產(chǎn)品不能徹底與后道有機聯(lián)系、干燥后的藥粉仍需人工轉遞進(jìn)入粉碎或包裝等工序處理話(huà)，所形成原料藥生產(chǎn)設備總體水平仍維持在低效與難以可靠控制的局面。眾所周知，原料藥生產(chǎn)是無(wú)菌制劑的源頭環(huán)節，若此環(huán)節生產(chǎn)不能達到高效、可靠質(zhì)保與產(chǎn)品均一性的話(huà)，其將嚴重阻礙了原料藥(特別是無(wú)菌原料藥)的發(fā)展?？v觀(guān)國內外相應設備和裝置可知，雖然國外有全密閉模塊式隔離化設計方案去應對，但其是建立在多跨層式的建筑基礎上，很難適應于當前我國低層廠(chǎng)房建筑格局的實(shí)際，國外有全密閉模塊式隔離化設計方案無(wú)疑是日后新上項目的明智的選擇，但是人們還得去尋覓結合國情的良策?？煽吹綗o(wú)菌原料藥生產(chǎn)設備隔離化需解決的問(wèn)題為：一是“精、烘、包”全過(guò)程均能在相應密閉狀態(tài)下生產(chǎn)（包括無(wú)菌狀態(tài)生產(chǎn)全過(guò)程的輸送與傳遞）；二是能達到隔離化與智能化控制生產(chǎn)。

                                                                                來(lái)源：機械商情網(wǎng)