人類(lèi)大腦皮層在功能和結構上表現出顯著(zhù)的空間異質(zhì)性，其形成過(guò)程受到遺傳因素和神經(jīng)連接模式的共同調控。遺傳因素通過(guò)調控神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中信號分子和轉錄因子的梯度，發(fā)揮關(guān)鍵作用，推動(dòng)皮層區域的分化。與此同時(shí)，皮層不同區域之間的連接模式反映了腦區在功能和結構上的差異，成為識別腦區邊界的重要依據。腦連接模式不僅能夠應用于腦網(wǎng)絡(luò )組圖譜的繪制，也為理解皮層區域化提供了關(guān)鍵線(xiàn)索。然而，目前對于基因表達梯度，如何影響皮層下白質(zhì)纖維的連接布線(xiàn)，及其與腦區空間分布之間的內在關(guān)系，尚缺乏系統性的理解。

近日，中國科學(xué)院自動(dòng)化所腦網(wǎng)絡(luò )組研究團隊揭示了人類(lèi)大腦皮層連接拓撲結構與遺傳特性的內在關(guān)系。該研究提出一種假設：考慮到基因和連接在數目上的巨大差異，遺傳編碼與區域間連通性之間并非簡(jiǎn)單的一一對應關(guān)系，而是通過(guò)某種更高效的組織原則，使基因在大腦皮層上呈現特定的嵌入模式，從而指導白質(zhì)纖維束在空間中的布線(xiàn)。通過(guò)對人類(lèi)連接組學(xué)數據和遺傳學(xué)數據的綜合分析，研究團隊發(fā)現了三種主導的腦連接拓撲軸——背腹軸、前后軸和內外軸。這三個(gè)軸不僅反映了皮層內連接的變化規律，還與胚胎期發(fā)育中的形態(tài)發(fā)生梯度和遺傳梯度密切相關(guān)。該研究以“Topographic Axes of Wiring Space Converge to Genetic Topography in Shaping Human Cortical Layout”為標題，在神經(jīng)科學(xué)專(zhuān)業(yè)期刊《神經(jīng)科學(xué)雜志》（Journal of Neuroscience）上作為Featured Article正式發(fā)表，并在 “This week in The Journal” 專(zhuān)欄中進(jìn)行了專(zhuān)題報道。

研究框架圖

基因表達引導腦連接精準布線(xiàn)

人腦在胚胎發(fā)育時(shí)就已經(jīng)開(kāi)始按照某種“設計圖”進(jìn)行建造，而這張設計圖的“藍圖”正是基因。研究團隊利用彌散磁共振成像技術(shù)，構建出腦區間的連接圖，并發(fā)現腦內的連接并非隨機分布，而是按照三種主要的拓撲軸分布：背腹軸（從上到下）、前后軸（從前到后）和內外軸（從內到外）。這三種軸像是腦內連接布線(xiàn)的“主干道”，將不同功能的腦區配置于大腦皮層?；谶@三種拓撲軸，可以將大腦皮層進(jìn)行具有生物意義的腦區劃分，若引入更多維度的連接拓撲軸，還能識別出大腦皮層的精細腦區，為團隊早期提出的“基于腦連接信息進(jìn)行腦區劃分并繪制腦圖譜”研究框架提供了進(jìn)一步的證據。

全局連接拓撲在大腦皮層上的分布

研究團隊進(jìn)一步探討了基因與腦連接之間的關(guān)系，發(fā)現復雜腦連接空間布局在很大程度上受到基因的影響。通過(guò)對人腦基因表達數據的深入分析，發(fā)現某些關(guān)鍵基因在特定腦區有更高的表達，這種空間差異性與腦連接的空間拓撲分布密切相關(guān)。例如，負責神經(jīng)元生成的基因在發(fā)育早期會(huì )形成梯度式分布，指導神經(jīng)元分化與遷移，這種基因梯度不僅決定了腦區功能，還為神經(jīng)纖維連接提供了方向。

在眾多基因中，研究團隊重點(diǎn)關(guān)注了如 FGF8、PAX6 和 WNT3 等關(guān)鍵形態(tài)發(fā)生原相關(guān)基因。這些基因在胚胎期表達活躍，通過(guò)調控信號傳導通路，影響腦區分化和神經(jīng)元連接模式。更有趣的是，這些基因在成年后仍繼續影響腦的結構和功能，并在連接多個(gè)腦區的過(guò)程中發(fā)揮了“幕后推手”的作用。這一研究為我們深入理解復雜的人類(lèi)大腦背后的組織規則提供了全新的視角，有助于我們進(jìn)一步探索大腦的奧秘。

連接與基因的交匯，塑造大腦皮層的布局

這項研究的核心結果之一，就是定義了全腦尺度的腦連接模式，即“全局連接拓撲（Global Connectopy）”，并發(fā)現其與基因表達之間存在顯著(zhù)的吻合。這種吻合表明，盡管基因數量與神經(jīng)連接數量相差懸殊，但基因可以通過(guò)某種簡(jiǎn)單的規則影響復雜的連接布局。由此推測，這些規則可能是一種“梯度驅動(dòng)”的模式，即基因通過(guò)空間梯度的方式引導了腦連接精準布線(xiàn)。換句話(huà)說(shuō)，大腦的組織方式遵循了一套由基因定義的“隱形規則”。

基于這一發(fā)現，大腦解剖連接的低維拓撲表示能夠統一解讀遺傳信息和連接組織模式，為理解大腦的組織規律提供了新的視角。這一成果不僅有助于深入理解大腦的功能分區以及遺傳對大腦組織規律和功能的影響，還為理解大腦皮層的區域分化、功能整合以及神經(jīng)環(huán)路的形成提供了新的理論框架。此外，通過(guò)識別與腦連接模式相關(guān)的關(guān)鍵基因及其功能，本研究為探索神經(jīng)發(fā)育障礙和腦疾病的遺傳機制提供了新的線(xiàn)索。

連接與遺傳的低維空間匯聚

該研究論文發(fā)表后，被《神經(jīng)科學(xué)雜志》選為當期的“本周期刊亮點(diǎn)”（This Week in the Journal）的特色文章，并進(jìn)行了專(zhuān)題報道。報道指出，這項工作揭示了大腦皮層連接異質(zhì)性的遺傳基礎，為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究提供了重要信息。此外，在文章評審過(guò)程中，兩位審稿人也高度評價(jià)了研究團隊的這一發(fā)現。其中一位審稿人指出：“他們的開(kāi)創(chuàng )性發(fā)現揭示了一個(gè)由基因調控的空間，該空間編碼了區域間連接的復雜變異，為皮層連接的復雜性以及腦區化過(guò)程提供了深刻的新見(jiàn)解（Their groundbreaking findings reveal a genetically orchestrated space that encodes the intricate variation in interareal connectivity, providing profound new insights into the complexities of cortical connections and the process of arealization）”。另一位審稿人也評價(jià)道：“這是一項及時(shí)的研究工作，對于探索潛在的遺傳梯度與宏觀(guān)解剖學(xué)連接之間的關(guān)系做出了重要貢獻（This is timely work and an important contribution to the field that explores the relationship between underlying genetic gradients and macroscale anatomical wiring）”。

雖然這項研究取得了重要的發(fā)現，但它也引出了更多未解之謎。例如，不同基因之間是如何協(xié)作來(lái)塑造大腦的？環(huán)境因素是否會(huì )影響基因對腦區連接的控制？未來(lái)將結合更高分辨率的腦成像技術(shù)和更精準的基因分析工具，繼續探索這些問(wèn)題?？梢源_定的是，腦連接與基因的交互，塑造了人類(lèi)大腦的形成。這項工作不僅讓我們看到了大腦復雜運作背后的優(yōu)雅規則，也讓我們對人類(lèi)的潛力有了新的思考。人腦，這個(gè)連接與基因交織而成的奇跡，還有多少秘密等待我們去揭開(kāi)？或許，答案就隱藏在下一次科學(xué)研究中。

該論文的第一作者為中國科學(xué)院自動(dòng)化所的博士生李德瑩，樊令仲研究員及初從穎副研究員為通訊作者。論文主要合作者包括：蔣田仔研究員、楊正宜副研究員、時(shí)維陽(yáng)助理研究員，桂林電子科技大學(xué)程祿祺副教授，美國加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校 Chi-Hua Chen 教授，德國 Jülich 研究所 Simon B. Eickhoff 教授，之江實(shí)驗室張瑜研究員以及丹麥 Aarhus 大學(xué) Camilla T. Erichsen 博士。該研究受到國家科技創(chuàng )新 2030—“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項目和國家自然科學(xué)基金等項目的資助。

全局連接拓撲空間GC space

來(lái)源：中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所