來(lái)源： 中國科技網(wǎng)  作者： 馮衛東 劉霞

  （六）產(chǎn)前DNA測序：成長(cháng)的煩惱

自香港科學(xué)家盧煜明（音譯）在1997年發(fā)現孕婦血液中存在胎兒DNA這一現象至今，無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前DNA測序以前所未有的速度從實(shí)驗室邁向市場(chǎng)。胎兒全基因組測序已經(jīng)成為基因組革命的下一個(gè)前沿領(lǐng)域，隨著(zhù)測序技術(shù)的發(fā)展，胎兒全基因組測序也不再只是一個(gè)技術(shù)問(wèn)題，而成為一個(gè)重要的社會(huì )問(wèn)題。

重要性：未來(lái)，兒童出生時(shí)，醫生就能完整地列出他們在遺傳方面的優(yōu)勢和劣勢。

突破：通過(guò)孕婦的血液來(lái)對胎兒的DNA進(jìn)行測序。

主要參與者：美國基因分析儀制造商Illumina公司、美國無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前診斷公司Verinata（專(zhuān)攻非侵入性測試早期發(fā)現胎兒染色體異常）、美國斯坦福大學(xué)、美國華盛頓大學(xué)基因組科學(xué)副教授杰•申杜雷。

今年1月份，全球銷(xiāo)量最大的DNA測序儀制造商、美國Illumina公司同意以大約5億美元的價(jià)格收購Verinata Health公司，這是一家位于美國加州的采用非侵入性檢測方法進(jìn)行胎兒染色體異常早期識別的新創(chuàng )公司，幾乎沒(méi)有任何盈利。Verinata公司所擁有的是能在胎兒出生前對其DNA進(jìn)行測序的無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前診斷技術(shù)。當然，這項技術(shù)不可避免地充滿(mǎn)了倫理爭議。

這一收購行為也是產(chǎn)前DNA測試的擴張勢頭在美國越演越烈的最佳注腳，其中占據市場(chǎng)份額最大的四家公司使用的都是Illumina公司研發(fā)的測序機，Verinata是其中之一。目前正在進(jìn)行的測試，都始于過(guò)去18個(gè)月之內，這些測試能通過(guò)追蹤孕婦血液中胎兒的DNA來(lái)探測嬰兒是否罹患唐氏綜合征。

因為這種非侵入式的篩查技術(shù)更安全、簡(jiǎn)單，因此，它成為迄今最快被接受的測試之一，也為Illumina制造的DNA測序儀找到了一個(gè)新的用武之地，此前，這些機器最常出現的地方就是實(shí)驗室。

Illumina公司的首席執行官杰伊•弗萊特利說(shuō)，他希望每年能有200萬(wàn)名美國女性（幾乎占孕婦總數的一半）能接受這項測試。目前，已有25萬(wàn)名孕婦正在接受這種非侵入式的測試。美國波士頓塔夫茨大學(xué)醫學(xué)院母嬰研究所的執行理事、Verinata公司首席臨床顧問(wèn)戴安娜•比安奇表示：“這么快就從實(shí)驗室研究發(fā)展到獲得用戶(hù)認可，這在醫學(xué)檢測史上前所未有。”

但是，唐氏綜合征篩查可能只是產(chǎn)前DNA測序技術(shù)這出好戲的一支序曲。提供唐氏綜合征檢測的實(shí)驗室和公司，比如Verinata公司也表示，他們已經(jīng)厘清了如何從母親的血液中獲取更多信息，包括其腹中胎兒完整的基因組序列。這是一項技術(shù)突破，可能也是一項商業(yè)突破。懷孕伴隨著(zhù)希望、焦慮，孕婦會(huì )頻繁地看醫生，這可能也是基因檢測技術(shù)最終大展拳腳的領(lǐng)域。

美國貝勒醫學(xué)院分子人類(lèi)遺傳學(xué)系主任亞瑟•貝奧德特表示：“我認為，在妊娠早期，我們可以對每個(gè)胎兒的基因組，至少是部分基因組進(jìn)行測序。”現在，一些病患接受遺傳測序是為了厘清自己罹患遺傳疾病或癌癥的緣由，但未來(lái)，人們不會(huì )等到生病了才進(jìn)行遺傳測序。貝奧德特表示：“未來(lái)，人們一出生，就會(huì )知道相關(guān)數據。”

不過(guò)，這種情況并不會(huì )觸手可及。首先，準確地從母親的血液中挑選出胎兒的DNA代碼需要進(jìn)行大量重復測序，這對于常規檢查來(lái)說(shuō)太貴了。目前，Illumina對每個(gè)成人基因組測序收費9500英鎊，而對胎兒DNA進(jìn)行測序則會(huì )更貴。另外，還有一個(gè)技術(shù)問(wèn)題：胎兒基因組測序結果的精確度還不足以用于診斷。而且，從倫理上來(lái)講，這項技術(shù)在美國還是一個(gè)雷區:當胎兒還在子宮中，我們就知道了他的遺傳命運，那么，我們會(huì )做出什么選擇呢？

華盛頓大學(xué)基因組科學(xué)副教授杰•申杜雷表示：“從技術(shù)上來(lái)說(shuō)，在我們想明白是否我們應該這么做之前，什么都可能發(fā)生。如果你已經(jīng)知道了胎兒的所有基因組信息，你會(huì )怎么處置呢？有很多問(wèn)題需要解決。”

申杜雷同Verinata的一個(gè)競爭對手Ariosa公司有合作。去年夏天，美國有兩家實(shí)驗室展示了如何從孕婦的血液中獲取胎兒的DNA，申杜雷的實(shí)驗室就是其中之一。他說(shuō)，目前進(jìn)行的這些針對胎兒的研究，包括他自己的研究，都是可以追溯的，研究樣本都在醫院保留著(zhù)。申杜雷表示，他正在同斯坦福大學(xué)的醫生們攜手合作，在真實(shí)的妊娠過(guò)程中實(shí)施這一技術(shù)。換句話(huà)說(shuō)，最快在今年就會(huì )有第一例出生前就進(jìn)行過(guò)全基因組測序的嬰兒出生。

對胎兒的全基因組進(jìn)行測序

1997年，香港科學(xué)家盧煜明（音譯）發(fā)現，懷孕女性的血液中含有數萬(wàn)億個(gè)胎兒的DNA碎片。這些DNA來(lái)自于胎盤(pán)中已經(jīng)死亡和已被破壞的細胞。盧煜明估計，在母親血管內自由漂流的DNA中，僅有15%的DNA屬于胎兒?？焖貲NA測序技術(shù)可以將這些碎片變成豐富的信息。

唐氏綜合征會(huì )導致智能障礙、體格發(fā)育落后和特殊面容，并可伴有多發(fā)畸形。為了篩查這種疾病，遺傳學(xué)家們一般利用顯微鏡對羊膜腔穿制術(shù)獲得的胎兒細胞中染色體的數目進(jìn)行計數。如果在21號染色體上出現多余的副本，則意味著(zhù)胎兒已被感染，會(huì )發(fā)生唐氏綜合征，面對這一診斷，65%的美國孕婦會(huì )選擇流產(chǎn)。

為了從幾毫升母親的血液中獲取羊膜腔穿刺術(shù)得到的信息，科學(xué)家們使用了首先由盧煜明提出的策略。他們對數百萬(wàn)個(gè)這樣的循環(huán)DNA片段（一般包括50到500個(gè)堿基）進(jìn)行隨機測序，隨后通過(guò)計算機程序將這些片段拼接在一起并同人類(lèi)的染色體圖譜進(jìn)行比較。剩下的就是計算了：如果得到的信息超過(guò)組成21號染色體的數量，則說(shuō)明存在額外的副本，胎兒已經(jīng)罹患唐氏綜合征。這一方法很巧妙，因為母親的DNA和胎兒的DNA是否混雜在一起無(wú)關(guān)緊要，而且，母親的DNA和胎兒的DNA有些部分可能一模一樣。同樣的方法也能用于檢測18號染色體和13號染色體的三體綜合征——都伴隨著(zhù)X染色體的缺失或復制現象，所有這些均會(huì )導致胎兒的出生缺陷。

去年7月份，Verinata公司的科學(xué)創(chuàng )始人、斯坦福大學(xué)生物工程與應用物理學(xué)教授、霍華德•休斯醫學(xué)研究會(huì )研究員斯蒂芬•奎克研究證實(shí)，除了追蹤多余的染色體副本以外，對孕婦血液中的胎兒DNA進(jìn)行測序可以揭示胎兒所有的遺傳代碼，所有的字母都包括。申杜雷的實(shí)驗室和另外兩個(gè)中國的研究團隊也在進(jìn)行同樣的研究。

利用母親血液中的這些DNA片段來(lái)重建包含有60億個(gè)堿基的胎兒基因組并非易事?？茖W(xué)家們需要進(jìn)行大量的額外測序工作來(lái)查看母親的基因。申杜雷表示，成本可能高達5萬(wàn)美元，而且，因為成本增加，奎克的實(shí)驗室終止了這一實(shí)驗。

然而，這項研究表明，全基因組檢測可以作為一類(lèi)通用檢測手段，不僅可以用于染色體數目異常篩查，也可以用于常見(jiàn)遺傳疾病的篩查。比如囊腫性纖維化或者乙型地中海型貧血——當某人分別從雙親那兒遺傳了某個(gè)特定基因的破壞性版本，就可能罹患這一疾病。目前，大約有3000個(gè)這樣的病例，科學(xué)家們對病因已了如指掌。

還有大約200種其他病癥，包括某些類(lèi)型的自閉癥，都由某些更大段的DNA復制或缺失所造成?；蚪M測序可以發(fā)現所有這些異常。

奎克表示，證實(shí)胎兒全基因組讀取的可行性不過(guò)是對基礎技術(shù)的“合乎邏輯的展開(kāi)”。然而，奎克和其他人不太確定的是，一種通用的DNA檢測最終是否能成為一種重要而常規的醫學(xué)手段，就像專(zhuān)門(mén)針對唐氏綜合征所進(jìn)行的測試那樣?？苏f(shuō)：“我們只是將它看成一種學(xué)術(shù)行為，純粹是為了好玩。但如果你問(wèn)我，你打算在小孩出生時(shí)就知道其基因組嗎？我可能會(huì )反問(wèn)你，為何要知道呢？”奎克表示，目前，他正在對這一技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，以便醫生可以用較低成本來(lái)發(fā)現在醫學(xué)領(lǐng)域非常重要的基因。

問(wèn)題在于，現在人們還不知道醫生或父母是否真的希望獲得這些信息。Illumina公司的個(gè)人基因組測序技術(shù)就面臨過(guò)這一挑戰，2009年，該公司首次利用這一技術(shù)，給病人提供了全基因組測序結果。然而，這一服務(wù)現在并沒(méi)有興起。Illumina大約一天解碼一個(gè)基因組，用于醫學(xué)領(lǐng)域（大多數是罹患癌癥的病患，或罹患某些疑難雜癥的年輕人）。顯然，目前的情況是，收集DNA數據的能力已經(jīng)超越了對這些數據進(jìn)行解讀的能力，也意味著(zhù)測序能力超過(guò)了醫學(xué)需求。Illumina公司的首席技術(shù)官穆斯塔法•羅納弗表示：“證明基因組的實(shí)用性是這一技術(shù)繼續向前面臨的主要挑戰。”

為什么擔心？

Illumina公司的首席執行官杰•弗拉特利主導了該公司對Verinata公司的收購事宜。這名現年60歲的CEO通過(guò)將其他測序儀制造商遠遠甩在腦后，讓公司的年利潤達到了11.5億美元。而且，去年，Illumina在他的主導下，成功抵制了全球最大的診斷公司羅氏公司提出的67億美元的惡意收購。弗拉特利成功說(shuō)服了股東不要接受這一要約，他保證會(huì )使基因組學(xué)成為人們日常生活中的一部分，從而讓公司的利潤節節攀升。

多年前，弗拉特利就預測說(shuō)，基因組測序會(huì )變成現實(shí)，而且，嬰兒在出生伊始就可以獲得自己的DNA測序結果?，F在他認為，這一切或許會(huì )更早實(shí)現，在母親懷孕時(shí)就知道。在基因組測序這個(gè)以瘋狂、諾言無(wú)法實(shí)現而著(zhù)稱(chēng)的領(lǐng)域，弗拉特利以冷靜且現實(shí)而著(zhù)稱(chēng)，他的預測常常成為現實(shí)。他說(shuō)：“技術(shù)本身并不是問(wèn)題，兩年內就可以做到。但是，要想徹底商業(yè)化還遙遙無(wú)期，很多人本能地會(huì )有些負面反應，并且他們的出發(fā)點(diǎn)還是好的。”

問(wèn)題在于，擁有更多與胎兒的特征有關(guān)的信息可能會(huì )讓醫生或者父母無(wú)所適從，他們無(wú)法理解某些信息，或許也不知道如何處理這些信息。而且，如果他們真的有所行動(dòng)，可能也會(huì )產(chǎn)生爭議。斯坦福大學(xué)生研究生物倫理的法學(xué)教授亨瑞•格利表示：“全基因組測序或許會(huì )打開(kāi)一個(gè)潘多拉的魔盒。有了全基因組信息后，你可能會(huì )尋找與筆直的鼻梁、卷曲的頭發(fā)有關(guān)的信息，但是，有多少父母會(huì )因為孩子將來(lái)可能禿頭而選擇流產(chǎn)呢？我認為寥寥無(wú)幾，但也并非沒(méi)有。”格利表示：“在懷孕早期，6周到8周左右，醫生就可以在血管中探測出胎兒的DNA，因此，終止妊娠就變得相對簡(jiǎn)單。”

能引發(fā)公眾對優(yōu)生學(xué)憂(yōu)慮的例子不勝枚舉。今年，Verinata公司使用染色體計數測試，開(kāi)始提供針對克萊里菲爾特綜合征的篩查，罹患這一疾病的男性可能擁有額外的X染色體，從而使病患的睪丸素降低，出現女性特征，患者不育的比例為千分之一。而且，這一疾病的癥狀可能并不明顯，這就使得罹患該疾病的人甚至意識不到它的存在。即便如此，約有一半的女性還是會(huì )選擇終止妊娠。如果Verinata的測試得到廣泛應用，那么，更多女性將不得不決定是否做出這一選擇。

盧煜明認為，隨著(zhù)胎兒DNA測序技術(shù)的發(fā)展和完善，提供這種檢測的公司應該限定自己只提供20種左右最常見(jiàn)的嚴重疾病的報告。盧煜明說(shuō)：“我們正在面對的挑戰是客戶(hù)在尋找什么樣的信息以及怎么給女性提供建議。我認為，我們必須以符合倫理的方式來(lái)使用這一技術(shù)，而且，應該限制對那些不會(huì )威脅生命的信息——比如某人在40歲左右時(shí)可能會(huì )罹患糖尿病——進(jìn)行分析。我們甚至不知道40年后的醫學(xué)會(huì )發(fā)展到什么程度，因此，做媽媽的有什么好擔心的呢？”

美國俄克拉荷馬州立大學(xué)的人類(lèi)學(xué)家莫瑞斯•福斯特是Illumina公司倫理顧問(wèn)委員會(huì )的負責人，他表示，他和弗拉特利已經(jīng)對未出生嬰兒的全基因組測序進(jìn)行過(guò)討論。福斯特說(shuō)：“顯然，這是一個(gè)新生事物。我對Illumina的建議是只接受來(lái)自醫生的訂單，不向醫生提供測評，而我給醫生的倫理建議則要復雜和細致得多。”

醫療領(lǐng)域的專(zhuān)家們正試圖為如何處理成人基因組數據制定規則。而且，福斯特表示，產(chǎn)前基因組測序使醫生面臨的法律和倫理義務(wù)更加復雜。首先，成人能夠決定是否接受基因組測序，但未出生的嬰兒不可能做出決定和選擇，而且，這些信息可能影響終生。福斯特說(shuō)：“全基因組測序結果總會(huì )告訴你一些你根本束手無(wú)策的信息。與其阻止人們了解自己的遺傳信息，不如恰當地去利用這一技術(shù)，使其不會(huì )讓人們感到焦慮，也不會(huì )給家庭和醫療資源帶來(lái)負擔。”

如果有什么事值得福斯特擔心的話(huà)，那就是，他擔心人們可能會(huì )對基因寄望太高。他說(shuō)：“我認為，最大的風(fēng)險是對遺傳發(fā)現進(jìn)行過(guò)度詮釋——醫生認為某個(gè)遺傳變異同糖尿病有關(guān)，你就認為你可能會(huì )罹患糖尿??；沒(méi)有這個(gè)遺傳變異，你就不會(huì )罹患糖尿病。對于父母來(lái)說(shuō)，這樣的可能性看起來(lái)像確定性，即使事實(shí)并非如此。不過(guò)，如果孩子天生就有遺傳方面的風(fēng)險，那么，父母會(huì )用不同的態(tài)度來(lái)對待孩子嗎？”

Illumina公司的醫學(xué)基因組實(shí)驗室目前僅對成人或患病兒童的DNA數據進(jìn)行分析。而且，其新收購的Verinata公司僅僅進(jìn)行醫生們熟悉的改進(jìn)后的胎兒染色體測試。即便如此，因為產(chǎn)前DNA技術(shù)在實(shí)驗室的發(fā)展速度非?？?，弗拉特利認為，社會(huì )需要制定某些新的法律來(lái)對其進(jìn)行管理。他說(shuō)：“法律規定你不能做什么會(huì )有很大幫助。”

但從另一個(gè)角度來(lái)說(shuō)，眾說(shuō)紛紜可能會(huì )阻礙基因組測序技術(shù)前進(jìn)的步伐。Illumina公司的墻上貼著(zhù)2009年的一篇報道，弗拉特利在這篇報道中預測，2019年，所有的新生兒都將會(huì )擁有自己的全基因組測序結果，距離現在只有不足6年的時(shí)間。弗拉特利表示：“限制DNA測序技術(shù)發(fā)展和該公司前景的是社會(huì )學(xué)，唯一的限制是‘人們認為何時(shí)或何地可以采用這項技術(shù)’。”

（七）3D打印技術(shù)：我的未來(lái)不是夢(mèng)

過(guò)去一年最流行的趨勢之一就是3D（三維）打印技術(shù)的發(fā)展和普及。許多公司現在開(kāi)始利用3D打印機，通過(guò)多層材料的積累來(lái)形成完整的產(chǎn)品或者部件。而麻省理工學(xué)院稱(chēng)，通用電氣公司最近正采用3D打印技術(shù)來(lái)為新型飛機打印燃油噴嘴。

重要性：該技術(shù)可以降低復雜零件的制造成本，因此，有望讓很多制造領(lǐng)域煥發(fā)生機。

突破：全球最大的制造商美國通用電氣公司（GE）將使用3D打印技術(shù)為新型飛機上的發(fā)動(dòng)機打印一個(gè)關(guān)鍵的零部件——燃油噴嘴。

主要參與者：通用電氣航空公司（GE）、歐洲宇航防務(wù)集團（EADS）、美國聯(lián)合技術(shù)公司（主要業(yè)務(wù)：航空航天）、普拉特•惠特尼集團公司（美國最大的兩家航空發(fā)動(dòng)機制造公司之一，也是世界主要的航空燃氣渦輪發(fā)動(dòng)機制造商之一）。

3D打印技術(shù)也被稱(chēng)為疊層制造技術(shù)，是一種最新的快速成型制造技術(shù)，其與激光成型技術(shù)一樣，都是采用分層加工、疊加成形，即通過(guò)逐層增加材料來(lái)生成3D實(shí)體。該技術(shù)最突出的優(yōu)點(diǎn)是無(wú)需機械加工或制造出任何模具，就能直接從計算機圖形數據中生成任何形狀的零件，從而極大地縮短產(chǎn)品的研制周期，提高生產(chǎn)率并降低生產(chǎn)成本。

3D打印機出現在上世紀90年代中期，它是一種利用光固化和紙層疊等技術(shù)的快速成型裝置。它與普通打印機工作原理基本相同：打印機內裝有液體或粉末等“打印材料”，與電腦連接后，通過(guò)電腦控制把“打印材料”層層疊加起來(lái)，最終把計算機上的藍圖變成實(shí)物。這一技術(shù)如今在多個(gè)領(lǐng)域得到應用，人們用它來(lái)制造服裝、建筑模型、汽車(chē)等。

隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步，3D打印機的應用領(lǐng)域也在不斷擴展。美國科學(xué)家已經(jīng)研發(fā)出了能打印皮膚、軟骨、骨頭和身體其他器官的3D“生物打印機”。人們還使用3D打印機來(lái)制造雕塑并修復雕塑，制造由塑料和聚合物制成的3D物體并打印出了食品。

盡管人們已經(jīng)用3D打印技術(shù)制造出了諸多產(chǎn)品，工程師和設計師們也利用其制造出了很多塑料模型，但像GE航空公司那樣，利用3D打印技術(shù)大規模制造燃油噴嘴這種金屬合金則是該技術(shù)的一個(gè)里程碑。因為，盡管對消費者和小企業(yè)主來(lái)說(shuō)，3D打印技術(shù)并不陌生，但這一技術(shù)唯有用于制造業(yè)才能發(fā)揮最大的商業(yè)影響力。GE航空公司表示，這種噴嘴預計在2015年年底或2016年年初完成。每個(gè)飛機發(fā)動(dòng)機需要10個(gè)到20個(gè)噴嘴，因此，在這3年內，該公司每年需要制造出2.5萬(wàn)個(gè)噴嘴。

與傳統技術(shù)相比，GE公司制造噴嘴的新方法用到的原材料更少，因此可以降低公司的生產(chǎn)成本；而且，這一方法制造出的零件更輕便，可以更好地為飛機省油。傳統技術(shù)需要將大約20個(gè)小零件焊接在一起，這不僅耗費大量人力，也會(huì )留下很多廢料。而新方法則使用鈷鉻粉末來(lái)制造這種零件——一臺計算機控制的激光器朝這些粉末精準地發(fā)射激光束，將金屬合金融化在合適的地方，制造出多個(gè)20微米厚的層。因為激光可以不停歇地工作，所以新方法更快。而且，新技術(shù)對材料的利用效率也更高。

GE公司的其他部門(mén)和競爭者都在密切關(guān)注這項技術(shù)。GE發(fā)電設備和水處理公司主要生產(chǎn)大型的氣體渦輪機和風(fēng)力渦輪機，該公司已經(jīng)確定了一些能用3D打印技術(shù)制造的零部件。GE醫療公司也研發(fā)了一種方法來(lái)打印變頻器——一種用在超聲波機器內的昂貴的陶瓷探頭。而且，新技術(shù)處理的是計算機模型，因此，人們能設計出全新的形狀而不需要考慮目前制造上可能存在的局限性。GE公司的首席技術(shù)官馬克•尼特表示：“3D打印技術(shù)目前正在改變我們對公司的規劃，我們能制造以前無(wú)法完成的產(chǎn)品。”

GE公司的工程師們也開(kāi)始探究如何用3D打印技術(shù)制造其他合金，包括有些專(zhuān)門(mén)為3D打印機而設計的材料。例如，GE航空公司的研究人員正在嘗試鈦、鋁和鎳鉻合金。單個(gè)零件或許可以由多種合金制成，這讓設計師們可以采用鑄造無(wú)法做到的方式定制材料的屬性。比如，發(fā)動(dòng)機或者渦輪機上使用的葉片可以由不同的材料制造而成，因此，一端可以讓其強度達到最優(yōu)；而另一端則可以讓其抗熱性達到最優(yōu)。

所有這些仍然只是紙上談兵?，F在，GE公司的發(fā)動(dòng)機噴嘴正在考驗3D打印技術(shù)是否可以變革我們制造復雜的高性能產(chǎn)品的方式。

不僅如此，甚至已經(jīng)有人打算讓3D打印技術(shù)走出地球，進(jìn)入更廣闊的宇宙空間一展雄風(fēng)了。據報道，今年5月份，美國太空制造公司宣布，他們將與美國國家航空航天局馬歇爾航天中心合作，計劃在明年8月利用美國太空探索技術(shù)公司的貨運飛船，將新研發(fā)的太空3D打印機送往國際空間站，供宇航員在軌道生產(chǎn)零部件。屆時(shí)，人類(lèi)將首次實(shí)現在地球外制造物品。

太空制造公司表示，國際空間站現有的30%以上的備用部件都可由這臺3D打印機制造。這將是通往未來(lái)的重要一步，3D打印技術(shù)能增加太空任務(wù)的安全性和可靠性，同時(shí)，由于不必從地球運輸，可降低太空任務(wù)的成本。