在著(zhù)名“分子生物學(xué)圣地”——美國冷泉港實(shí)驗室做博士后的第8年，孫雪琴發(fā)表了第一篇《自然》論文。
她的研究揭示了一種1年生存率不到50%、5年生存率銳減為5%的致命癌癥，如何用神秘機制突破人體天然抗癌防線(xiàn)。更令人關(guān)注的是，她發(fā)現的這個(gè)關(guān)鍵機制可以通過(guò)藥物進(jìn)行干預逆轉，未來(lái)可能用于修復癌癥細胞中受抑制的天然抗癌功能。
在接受《中國科學(xué)報》采訪(fǎng)時(shí)，孫雪琴回顧了她漫長(cháng)的研究歷程。在這個(gè)過(guò)程中，她收獲的絕不僅僅是一篇《自然》論文。
最兇險的癌癥，如何突破人體天然防線(xiàn)？
多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM），是一種最普遍、最致命的原發(fā)性腦癌。它不僅兇險得讓醫生嘆氣，也神秘得讓科學(xué)家撓頭。而這種腫瘤最大的秘密之一，就是它能逃過(guò)著(zhù)名的“癌變克星”——p53基因的追殺。
可怕的癌細胞，最初是由正常細胞受到損傷后變異而來(lái)的。而p53是人體抵御腫瘤的天然防線(xiàn)，當細胞嚴重受損時(shí)，它就會(huì )激活細胞潛在的自殺程序——凋亡，讓這些潛在的危險細胞死掉而不是“黑化”。因此，幾乎所有腫瘤的出現，都伴隨著(zhù)p53基因的突變和失活。
但多形性膠質(zhì)母細胞瘤是個(gè)例外?？茖W(xué)家發(fā)現，在超過(guò)七成的膠質(zhì)母細胞瘤里，還保留有正常的p53基因。
“直覺(jué)告訴我，在這些膠質(zhì)母細胞瘤中，一定有一些不為人知的東西，在阻止p53消除腫瘤細胞?！睂O雪琴對《中國科學(xué)報》說(shuō)。這就是她過(guò)去幾年中，一直試圖解答的科學(xué)問(wèn)題。
為此，她和同事在30多個(gè)癌癥細胞系中進(jìn)行了CRISPR基因編輯篩選，初步的研究結果讓她把目光聚焦在“表觀(guān)遺傳調控”上?！氨碛^(guān)遺傳調控”是指在基因序列本身沒(méi)有發(fā)生變化的情況下，通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾，染色體結構變化等作用，給這些基因“穿靴戴帽”，從而影響它們的功能發(fā)揮。
在這個(gè)基礎上，孫雪琴等人進(jìn)一步開(kāi)展篩選，終于鎖定了一個(gè)含有BRD結構域的特殊蛋白質(zhì)BRD8。
BRD是一類(lèi)具有特殊序列和結構的溴結構域，這個(gè)大家族里至少有61個(gè)成員，其中一些已經(jīng)被研究得很深入了。溴結構域與多種疾病，包括癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前已有很多靶向溴結構域的小分子藥物正在進(jìn)行臨床試驗。然而，這個(gè)BRD8的溴結構域對人類(lèi)而言還相當陌生。
接下來(lái)，他們揭示了BRD8在腫瘤形成過(guò)程中隱秘的作用機制：在膠質(zhì)母細胞瘤中，BRD8的溴結構域能和一種特定的組蛋白變體H2AZ結合，讓承載特定基因的染色體像線(xiàn)團一樣緊縮起來(lái)，阻止p53進(jìn)入并且調控目標基因。
“這種前所未見(jiàn)的機制，就像上了一把鎖，把p53拒之門(mén)外，讓它無(wú)法正常發(fā)揮作用?！睂O雪琴說(shuō)。更讓她欣喜的是，由于表觀(guān)遺傳修飾具有可逆性，這種機制的揭示也為用藥物治療膠質(zhì)母細胞瘤指明了一條道路。
“我想這篇論文之所以能得到《自然》雜志的青睞，是因為這兩點(diǎn)：第一，揭示了一種從未被報道過(guò)的新機制；第二，它為人們攻克這種非常兇險、非常難治的癌癥，帶來(lái)新的希望?！睂O雪琴說(shuō)。
導師：這是我22年來(lái)看到的最好手稿之一
孫雪琴忘不了那天，她把論文初稿拿給導師、冷泉港實(shí)驗室癌癥中心教授A(yíng)lea Mills。
Mills在讀完文章后，驚喜地對孫雪琴說(shuō)：“這是我在冷泉港任職22年來(lái)讀到的最好手稿之一！”
要知道，Mills在冷泉港擔任癌癥基因發(fā)現和癌癥生物學(xué)T32博士后培訓項目主任達10年之久，并且是癌癥分子病理學(xué)研究組的常設成員。她的高度評價(jià)，讓孫雪琴感到十分振奮。
那么，作為一名母語(yǔ)非英語(yǔ)的研究者，孫雪琴是如何寫(xiě)出漂亮的初稿的呢？
“第一，不論是中文寫(xiě)作還是英文寫(xiě)作，邏輯都是一篇文章的靈魂和精髓。第二，你要廣泛閱讀、注重積累。我經(jīng)常會(huì )在腦海中作一些注釋?zhuān)热缒硞€(gè)意思用英語(yǔ)如何表達。這是很花時(shí)間的笨功夫，但你記得多了、用得多了，它就會(huì )變成你自己的表達?！睂O雪琴說(shuō)。
即便這樣，這篇稿件在投稿過(guò)程中仍會(huì )遭遇重重阻礙。2020年9月，稿件被投到《自然》后，由于疫情及中途更換編輯等原因，她等待了差不多有一年時(shí)間。
3位審稿人中，有兩位非常欣賞這項工作，但有1位不斷提出新的修改意見(jiàn)。對此，孫雪琴接受了她認為有價(jià)值的建議，對其他的則以實(shí)驗結果和文獻數據據理力爭。最終，在《自然》編輯邀請的1位第三方專(zhuān)家公證下，這篇稿件成功發(fā)表。
盡管幾經(jīng)坎坷，但在孫雪琴看來(lái)，每一步都是值得的。她在補充實(shí)驗過(guò)程中產(chǎn)生的大量數據，盡管沒(méi)有寫(xiě)進(jìn)這篇論文中，但為未來(lái)的研究奠定了基礎。
漫漫長(cháng)路，難并收獲著(zhù)
“你覺(jué)得科研路走得順利嗎？”當聽(tīng)到《中國科學(xué)報》記者提出這個(gè)問(wèn)題時(shí)，孫雪琴短暫遲疑了一下。
一方面，她從武漢大學(xué)碩博連讀畢業(yè)后，來(lái)到著(zhù)名的冷泉港實(shí)驗室做博士后，科研平臺一直非常優(yōu)越。而她先后遇到的兩位導師，都給了她有力的支持。
但另一方面，她在冷泉港做博士后已經(jīng)7年半了，預計會(huì )在滿(mǎn)8年時(shí)出站。在這期間，她和同樣做博士后的丈夫一起養育著(zhù)兩個(gè)孩子。這無(wú)疑是一段漫長(cháng)而充滿(mǎn)挑戰的時(shí)光。
“很難簡(jiǎn)單地說(shuō)，我到底順不順?！彼罱K平靜地答道。
在武漢大學(xué)時(shí)，她是黃贊教授課題組第一批畢業(yè)的博士生之一，全程參與了實(shí)驗室的建設。如今她在參加求職面試的時(shí)候，面對“你第一年如何建立自己的實(shí)驗室”這個(gè)問(wèn)題，可以非常自信而有條理地回答。
讀博士期間，她努力學(xué)習各種技術(shù)，鍛煉出了強大的動(dòng)手能力。在這項研究中，她之所以能解決許多實(shí)驗操作上的難題，特別是突破了“BRD8無(wú)法用大腸桿菌表達”這個(gè)傳統瓶頸，也得益于扎實(shí)的科研基本功。
在冷泉港做博士后的8年時(shí)間，相較于在國內做博士后的多數同齡人，確實(shí)有點(diǎn)長(cháng)。但她說(shuō)：“在這里，我有機會(huì )與不同領(lǐng)域的優(yōu)秀科學(xué)家開(kāi)展富有成效的合作，獲益匪淺?！背艘呀?jīng)發(fā)表的這篇《自然》論文外，她還有多項重要工作正在投稿和研究過(guò)程中。
這不是一條容易的路，也不是一條可以用“順利”或者“不順利”來(lái)概括的路。好在孫雪琴回顧過(guò)去這些路，發(fā)現沒(méi)有一步是白走的。
她告訴《中國科學(xué)報》，她正在應聘一些頂級科研院所的教授職位，期待能作出更多有影響力的貢獻。
來(lái)源：《中國科學(xué)報》
