（桂林理工大學(xué)機械與控制工程學(xué)院，廣西 桂林 541004）黃福彥

    （浙江九洲藥業(yè)股份有限公司，浙江 臺州 317016）郭武軍，徐招輝
                          
    黃福彥（1976-）男，山東菏澤人，工學(xué)碩士，工程師，研究方向為過(guò)程控制與參數檢測。

    基金項目：廣西區自然科學(xué)基金項目（2008105960811M13）

    摘要：本文以南方某制藥工程為實(shí)例介紹當代制藥發(fā)酵過(guò)程中工藝特點(diǎn)、參數檢測及控制方法。該工程采用DCS控制系統，實(shí)現溫度、壓力、溶解氧、pH值、流量等自動(dòng)控制，并采用歷史數據記錄實(shí)現了歷史報表查詢(xún)、歷史曲線(xiàn)查詢(xún)等記錄，為事故追源提供了可靠的依據。

    關(guān)鍵詞：發(fā)酵；溶解氧；PH值；集散控制系統

    Abstract: The article introduces the solutions to fermentation project, and analyzes the characteristics, the measure parameters and control methods of the fermentation project by using the real example. By DCS control system,the temperature, press, DO, PH value, flux parameters can be automatically controlled. The query of history tables and history curves is achieved by the recorded history data, which provides the reliable statistics for the survey of errors.

    Key words: Fermentation; DO; PH value; DCS

    1 前言

    利用微生物生長(cháng)過(guò)程中的二次代謝作用以制取醫藥工業(yè)中的抗生素則是人類(lèi)運用生化技術(shù)的一大創(chuàng )造。工業(yè)生產(chǎn)時(shí)這一新陳代謝過(guò)程在發(fā)酵罐內完成。深入研究發(fā)酵過(guò)程將為生化反應——發(fā)酵罐的設計、操作和控制奠定基礎。因此，它是提高生化工程水平的重要內容之一；生化反應是生化技術(shù)中的難點(diǎn)所在，在研究和實(shí)際應用時(shí)既需要微生物技術(shù)也需要借用化工技術(shù)以及近代測量技術(shù)、計算機技術(shù)和控制技術(shù)于一體。微生物發(fā)酵過(guò)程是個(gè)極其復雜的生化反應過(guò)程，對于發(fā)酵罐的操作，以前人們是憑借實(shí)踐經(jīng)驗來(lái)進(jìn)行的，由于缺乏發(fā)酵過(guò)程參數的測量監視和控制系統，使得發(fā)酵產(chǎn)品成本高、操作費用大、產(chǎn)品在國際市場(chǎng)上缺乏競爭力，為此，需要對發(fā)酵罐實(shí)行優(yōu)化操作和控制。尤其隨著(zhù)計算機控制系統各項技術(shù)的發(fā)展，集散控制系統在醫藥行業(yè)應用越來(lái)越廣泛，本文主要介紹如何利用集散控制系統來(lái)優(yōu)化制藥的控制方案。
                        
                                            圖1  發(fā)酵罐檢測參數圖
    2 發(fā)酵過(guò)程中的工藝及其特點(diǎn)

    一般的耗氧型發(fā)酵罐系統如圖1所示，測量的參數可以分為物理參數、化學(xué)參數以及生物參數[1]。

    2.1 發(fā)酵過(guò)程物理參數

    通常有發(fā)酵罐溫度（T）、發(fā)酵罐壓力（P）、發(fā)酵液體積（V）、空氣流量（FA）、冷卻水進(jìn)出口溫度（T1和T2）和流量（FW）攪拌馬達轉速（RMP）、攪拌馬達電流（I）、泡沫高度（H）等，這些物理參數根據不同種類(lèi)的發(fā)酵要求，都可以選擇性的選取有關(guān)測量?jì)x表來(lái)實(shí)現自動(dòng)測量。

    2.2 發(fā)酵過(guò)程化學(xué)參數

    發(fā)酵過(guò)程典型的化學(xué)參數有pH值（pH）和溶解氧濃度（DO），這兩個(gè)參數對于微生物的生長(cháng)，代謝產(chǎn)物的形成極為重要。

    2.3 發(fā)酵過(guò)程生物參數

    生物參數通常包括生物質(zhì)呼吸代謝參數、生物質(zhì)濃度、代謝產(chǎn)物濃度、底物濃度以及生物比生長(cháng)速率、底物消耗速率和產(chǎn)物形成速率等。關(guān)于生物參數，無(wú)論在國內還是國外，在工業(yè)生產(chǎn)中實(shí)時(shí)在線(xiàn)的測量?jì)x表都還很少。正是由于這些原因，使得微生物發(fā)酵過(guò)程的控制比一般的工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程難度更大。

    3 發(fā)酵過(guò)程的控制

    隨著(zhù)生物工業(yè)技術(shù)的迅速發(fā)展，其生產(chǎn)設備和規模不斷擴大，生產(chǎn)過(guò)程的強化，對自動(dòng)控制技術(shù)的要求越來(lái)越迫切，對生化過(guò)程實(shí)行優(yōu)化控制，可穩定生產(chǎn)，提高得率，降低消耗，增加效益。然而，微生物發(fā)酵過(guò)程，不同于一般的過(guò)程工業(yè)，由于它涉及生命體的生長(cháng)繁殖過(guò)程，機理十分復雜，而且在發(fā)酵過(guò)程中經(jīng)常出現各種不可預測的振蕩現象[2]，這給發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化控制帶來(lái)極大的困難。

    3.1 發(fā)酵罐溫度常規控制

    對于特定的微生物，它都有一個(gè)最適宜的生長(cháng)溫度。如果從生物酶動(dòng)力學(xué)方面來(lái)考慮，酶的最佳活力對應著(zhù)最好的溫度[3]。因此，微生物發(fā)酵過(guò)程發(fā)酵溫度的控制是一個(gè)很重要的微生物生長(cháng)環(huán)境參數，必須嚴格的加以控制。影響發(fā)酵溫度的主要因素有微生物發(fā)酵熱、電機攪拌熱、冷卻水本身的溫度。

    對于小型的發(fā)酵罐溫度控制系統是以發(fā)酵罐溫度為被控參數，冷卻水流量為控制參數的單回路控制方案，對于大型的發(fā)酵罐系統，則采用發(fā)酵罐溫度為主回路，以冷卻水系統為副回路的串級控制或前饋-反饋控制方案。

    （1）單回路PID控制

    在進(jìn)水溫度比較穩定的情況下，發(fā)酵反應罐的溫度常采用單回路的PID控制。在實(shí)際過(guò)程中工業(yè)發(fā)酵過(guò)程溫度控制，由于冷卻水（或溫水）溫度的變化，將會(huì )影響發(fā)酵溫度控制品質(zhì)，這個(gè)影響作用過(guò)程是先使夾套溫度變化，然后使發(fā)酵罐的溫度變化，只有這時(shí)，控制器才感受到溫差的出現，從而驅動(dòng)調節閥。很明顯，從干擾開(kāi)始到調節閥動(dòng)作，要經(jīng)過(guò)較大的滯后，要克服這些滯后作用，可以采用串級調節。

    （2）串級控制

    將T1、T2測量出來(lái)的信號組成一個(gè)控制系統，將TC1的輸出作為T(mén)C2控制器的給定值，便組成一個(gè)串級控制系統。與單回路控制相比，串級控制有以下特點(diǎn)[4]：

    當由于一些外界的原因，夾套溫度發(fā)生波動(dòng)時(shí)，TC2的作用將使這種波動(dòng)在還未影響到T1時(shí)就被提前克服，故有利于保證T1的控制品質(zhì)。并可顯著(zhù)改善發(fā)酵罐的控制特性，使等效對象滯后減小。

    可兼顧兩個(gè)參數，實(shí)現“均勻控制：當主控制器TC1的比例度選得較寬時(shí)，其輸出變化較小。由于它是作為副控制器TC2的給定值，因此使得副參數變化也較小，比較平穩，這樣就可以使主副兩個(gè)參數都能保持在一定范圍內平緩波動(dòng)，以滿(mǎn)足工藝過(guò)程的要求。

    可消除調節閥等非線(xiàn)性特性的影響：由于調節閥和一部分對象（副控制對象）被包含于副回路之內，調節閥的非線(xiàn)性影響在副環(huán)中便被消除。

    （3）前饋-反饋控制

    將冷卻水溫度這一擾動(dòng)信號于TC1控制器的輸出信號一起作用于調節閥，便形成前饋-反饋控制，這樣對于冷卻水溫度的變化這一干擾便能快速的作用于調節閥門(mén)，使調節閥也作相應的調整從而及時(shí)消除這一干擾，但需要注意的是前饋補償器需要有準確的數學(xué)模型作為基礎。

    3.2 發(fā)酵罐壓力常規控制

    發(fā)酵罐操作壓力的變化，將會(huì )引起氧在發(fā)酵液中的分壓改變，也就是說(shuō)影響著(zhù)溶解氧濃度的變化。另外，為了使發(fā)酵物不被細菌感染，需要對通入的壓縮氣體進(jìn)行過(guò)濾消毒，并保證發(fā)酵罐內呈現正壓，以免外部未經(jīng)處理的空氣等進(jìn)入。影響發(fā)酵罐的壓力主要是供給的消毒空氣的壓力變化，通?？刂瓢l(fā)酵罐的壓力是通過(guò)調節排出氣體的量來(lái)控制。一般采用單回路控制即可，對于發(fā)酵罐內壓力變化對溶解氧濃度的影響，則由溶解氧濃度調節回路來(lái)處理，當然，溶解氧濃度的調節將考慮罐內壓力對其的影響。

    3.3 發(fā)酵過(guò)程中的pH值控制

    pH是微生物生長(cháng)的另一個(gè)重要環(huán)境參數。在發(fā)酵過(guò)程中，必須嚴格加以控制，否則會(huì )嚴重影響微生物代謝的進(jìn)行和代謝產(chǎn)物的合成。在工業(yè)生產(chǎn)上，若發(fā)酵液pH值偏低、氨氮也偏低的時(shí)候，則通過(guò)加氨水等方法使其pH值回升；如果pH值偏高而氨氮偏低，可以補入硫酸銨或氯化銨；若pH值和氨氮都偏高，在發(fā)酵前期，可適當增加糖的補加量來(lái)調整。一般沒(méi)有其它的控制手段。因此在pH值控制中必須嚴格控制好調整液的加入量，絕對不能過(guò)量。如圖2所示，pH值的控制常由pH測量電極和變送器、pH控制器、空氣開(kāi)關(guān)和氣動(dòng)開(kāi)關(guān)閥組成。
                       
                                  圖2  PH值控制流程圖
    氨水可以通過(guò)噴淋頭加入發(fā)酵罐，當然最好是通過(guò)空氣管道與空氣一起送入發(fā)酵罐，這樣便使氨水充分散發(fā)于發(fā)酵液中，不會(huì )造成局部區域的pH值的偏高或偏低。為避免一般調節閥有泄漏量的缺陷，在pH控制中，所使用的閥門(mén)常用開(kāi)關(guān)閥?？刂破鞲鶕H偏差信號計算出開(kāi)關(guān)閥門(mén)開(kāi)關(guān)周期和開(kāi)與關(guān)的時(shí)間長(cháng)短，來(lái)控制加入調整液（如氨水）的量，從而達到控制pH值的目的。當然，由于pH值的嚴重非線(xiàn)性特性，使得控制器在pH值為7（中性點(diǎn)）附近和遠離中性點(diǎn)的控制方法和整定參數不盡相同。因此這里的控制器是綜合考慮pH值的非線(xiàn)性特性和閥門(mén)調節特性的復雜的控制器，簡(jiǎn)單的PID調節器是不能完成要求的。另外，與開(kāi)關(guān)閥門(mén)相對應，控制器的輸出也為開(kāi)關(guān)信號。在pH值的控制過(guò)程中，首先要在控制方法上確保閥門(mén)動(dòng)作的頻率在可接受的范圍內盡可能的小，以盡可能的延長(cháng)閥門(mén)的使用壽命。另一方面，閥門(mén)在整個(gè)調節控制回路中是最易出故障的環(huán)節是一個(gè)不爭的事實(shí)，當閥門(mén)出現故障時(shí)，有可能將氨水直接泄漏到發(fā)酵罐中，因此，嚴格而獨立并具有冗余配置的pH值報警系統是必須的，最好有一個(gè)緊急事件處理系統。

    3.4 發(fā)酵過(guò)程中的溶解氧濃度控制

    在耗氧型發(fā)酵過(guò)程中，氧是作為微生物生長(cháng)必須的原料，若供氧不足，將會(huì )抑制微生物的生長(cháng)和代謝的進(jìn)行。為此在發(fā)酵過(guò)程中要保持一定的溶解氧濃度。影響溶解氧濃度的主要因素有供給的空氣量、攪拌器轉速和發(fā)酵罐的壓力。其控制原理如圖3所示。
                       
                                     圖3  串級控制回路
    這里采用了一個(gè)串級控制回路，在保證對通入蒸汽量的調節滿(mǎn)足溶解氧濃度要求的同時(shí)，及時(shí)消除了壓力波動(dòng)的影響。如果溶解氧濃度的調節通過(guò)調節攪拌機的轉速來(lái)實(shí)現，情況類(lèi)似。如前所述，發(fā)酵罐內壓力的波動(dòng)對溶解氧濃度有影響，因此，在通過(guò)調節通入的空氣流量來(lái)實(shí)現溶解氧濃度控制時(shí)，需要考慮這種影響[5]。如果在發(fā)酵罐壓力有自動(dòng)控制的情況下則認為發(fā)酵罐壓力恒定不變。目前，國內發(fā)酵罐攪拌器轉速一般是恒定不變的，所以只要通過(guò)調節供給的空氣量來(lái)控制溶解氧濃度。當然，也有同時(shí)對發(fā)酵罐轉速和供應的空氣量進(jìn)行綜合調節的做法。

    3.5 發(fā)酵過(guò)程中的消泡控制

    在發(fā)酵前期，微生物生長(cháng)旺盛時(shí)期，加入料液滿(mǎn)載，攪拌馬達全速開(kāi)動(dòng)，空氣通入量達到最大。這時(shí)候，發(fā)酵液上浮得很厲害，稍有不慎，就可能會(huì )產(chǎn)生逃液現象。此時(shí)，必須即時(shí)加入消泡劑，以減少泡沫，防止發(fā)酵液上浮。消泡控制通常采用雙位式的控制方法，當發(fā)酵液液面達到一定的高度時(shí)，自動(dòng)打開(kāi)消泡劑的閥門(mén)，當液面降回到正常時(shí)，自動(dòng)關(guān)閉消泡劑閥門(mén)。

    3.6 發(fā)酵過(guò)程中的補料控制

    在半連續發(fā)酵過(guò)程中，隨著(zhù)發(fā)酵的進(jìn)行，微生物生長(cháng)狀態(tài)和生物代謝狀況，中間要繼續不斷補充營(yíng)養物質(zhì)，使微生物沿著(zhù)最優(yōu)的生長(cháng)軌跡生長(cháng)，以獲得高產(chǎn)的微生物代謝產(chǎn)物。由于微生物和代謝狀況無(wú)法在線(xiàn)測量，使得這一補料極為困難，一般的發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程是根據實(shí)驗室大量的試驗研究結果得出的補料曲線(xiàn)來(lái)指導工業(yè)生產(chǎn)的補料，發(fā)酵工藝技術(shù)人員根據離線(xiàn)的化驗室化驗的數據，適當修正補料速率，這種方法對于有大量實(shí)踐經(jīng)驗的人來(lái)說(shuō)可能會(huì )做出好的判斷決策，但往往不盡如人意，不能確保發(fā)酵過(guò)程沿著(zhù)最優(yōu)的曲線(xiàn)進(jìn)行，不能獲得最好的代謝產(chǎn)物。針對這種發(fā)酵過(guò)程的復雜性和信息的缺乏，發(fā)酵工藝技術(shù)人員與自動(dòng)控制人員一起共同研究，試圖尋找出更好的補料方法和策略。例如，基于出口氣體二氧化碳的釋放率來(lái)控制補料速率、用化學(xué)元素的平衡方法來(lái)調整補糖量、用控制呼吸商的方法來(lái)控制補料等。

    4 系統配置

    針對生物發(fā)酵過(guò)程的具體特點(diǎn)，本發(fā)酵工程選用了集散控制系統[6]。經(jīng)過(guò)性?xún)r(jià)比分析選用盈控HT600控制系統，結構如圖4所示?？刂普痉譃樘腔?chē)間、發(fā)酵車(chē)間、制藥車(chē)間，操作站（Digivis）有三臺操作員站，一臺工程師站（CBF），兩臺打字機，操作站之間用管理網(wǎng)連接,方便監控整個(gè)工廠(chǎng)的動(dòng)態(tài)及數據,操作站和控制站之間是控制網(wǎng)，用工業(yè)以太網(wǎng)連接[7]?？刂普矩撠煂ΜF場(chǎng)過(guò)程數據進(jìn)行采集、處理及完成控制功能，并通過(guò)高速、可靠而開(kāi)放的冗余系統總線(xiàn)網(wǎng)絡(luò )與操作站相連，能夠實(shí)現與其他集散型控制系統、上層信息管理系統的無(wú)源連接[8]。操作站/工程師站采用高性能的計算機配置，裝有Windows操作系統[9]，實(shí)現了生物制藥過(guò)程的優(yōu)化控制和安全操作、生成友好的人機界面實(shí)時(shí)、安全、可靠地對生物制藥過(guò)程實(shí)行監督、控制和優(yōu)化[10]。
                 
                                       圖4  系統結構
    5 系統效益分析

    本工程自從投運以來(lái)，運行平穩，效果顯著(zhù)，操作平穩率，單罐產(chǎn)量，產(chǎn)品質(zhì)量等都大大提高；工人勞動(dòng)強度，原料消耗等都有大幅度降低，同時(shí)也確保了裝置的平穩安全運行。直接提高了企業(yè)的市場(chǎng)競爭能力，為企業(yè)帶來(lái)了十分明顯的經(jīng)濟效益。此項目成功的投產(chǎn)表明HT600系統穩定性、可靠性比較高，組態(tài)軟件體系結構龐大，盡管方便了用戶(hù)，但初學(xué)者不易掌握。主要控制指標如下：發(fā)酵罐溫度±0.2℃；PH值±0.05； 罐壓±0.005Mpa，該指標滿(mǎn)足發(fā)酵控制的要求。

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 摘自《自動(dòng)化博覽》2010年第八期