作者簡(jiǎn)介： 孫旨義（1965-）, 男，河北正定人，高級工程師，1986年畢業(yè)于河北工業(yè)大學(xué)精密儀器專(zhuān)業(yè),長(cháng)期從事醫藥行業(yè)基礎自動(dòng)化、控制系統、先進(jìn)控制系統應用、工廠(chǎng)綜合自動(dòng)化集成、BATCH柔性化生產(chǎn)管理系統應用等工作，現任華北制藥集團倍達有限公司計控能源室主任。主持倍達有限公司ERP 應用開(kāi)發(fā)、MES系統的應用與開(kāi)發(fā)等河北省重點(diǎn)信息化建設項目。先后獲得省部級科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二、三等獎多項，市集團級科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一、二、三等獎18項之多，并獲得省新世紀“三三三人才工程”人選。

    摘要：本文論述了制藥行業(yè)如何借助自動(dòng)化信息技術(shù)高速發(fā)展的契機，實(shí)現自身的跨越式發(fā)展。 

    關(guān)鍵詞：自動(dòng)化信息技術(shù)；先進(jìn)控制技術(shù)；制藥行業(yè)；柔性制造系統；MES；ERP；LIMS；質(zhì)量管理系統

    據統計數據顯示，1978年，我國醫藥工業(yè)總產(chǎn)值只有72.8億元,到2008年，我國醫藥工業(yè)累計實(shí)現總產(chǎn)值8666.82億元，相當于1978年的123倍,2009年我國醫藥工業(yè)總產(chǎn)值有望超過(guò)1萬(wàn)億元，實(shí)現利潤總額有望超過(guò)1000億元。一系列市場(chǎng)研究也表明，今后5年中國制藥行業(yè)將以年均9%～10%的速度增長(cháng), IMS曾預測，2011年，中國將成為世界第五大藥品市場(chǎng),2020年，中國醫藥產(chǎn)業(yè)將僅次于美國居世界第二位。

    我國制藥企業(yè)雖然發(fā)展很快，但與發(fā)達國家還有相當大的差距，全球醫藥企業(yè)的前50強，全部集中在美國、日本和歐盟，我們的制藥企業(yè)與發(fā)達國家制藥企業(yè)相比，除了產(chǎn)品結構等其他因素外，一個(gè)重要的方面是自動(dòng)化信息技術(shù)裝備的落后，大量的人力作坊式生產(chǎn)模式，很難通過(guò)歐美發(fā)達國家的質(zhì)量認證，進(jìn)入國際主流醫藥市場(chǎng)。據有關(guān)資料統計，自動(dòng)化信息技術(shù)裝備投資比例占總投資的比例為：

    西方發(fā)達國家約40%~50%左右；
    國內的獨資制藥企業(yè)約30~40%左右；
    國內合資制藥企業(yè)約10%~20%左右；
    國營(yíng)大型制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)區新建子公司約5%~10%左右；
    國營(yíng)大型制藥企業(yè)舊生產(chǎn)線(xiàn)只有約3%左右；

    從以上數據可以看出投資比例的差距，由此更可分析出自動(dòng)化信息裝備技術(shù)應用水平的差距。

    制藥行業(yè)發(fā)展到今天，日益注重生產(chǎn)的高效以及成本的節約，而自動(dòng)化信息技術(shù)的應用當之無(wú)愧成為提高生產(chǎn)效率和優(yōu)化管理的最強有力的手段，很多業(yè)界的成功案例也使我們深刻感受到自動(dòng)化信息技術(shù)為制藥業(yè)所帶來(lái)的巨大變化，從某種意義上說(shuō)，自動(dòng)化信息技術(shù)應用程度的高低決定了一個(gè)藥廠(chǎng)的競爭力和發(fā)展空間，制藥行業(yè)著(zhù)眼于過(guò)程控制和自動(dòng)控制仍將是企業(yè)取得成功的關(guān)鍵。

    世界20個(gè)頂尖的制藥公司及一流生物技術(shù)公司，包括輝瑞公司、拜耳保健公司、諾華公司、默克公司、美國健贊公司等都在規劃數字化工廠(chǎng)模型，實(shí)施MES（生產(chǎn)執行管理系統）及BATCH柔性化多品種生產(chǎn)管理系統，其中有些公司已經(jīng)決定在其全球生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò )中采用該解決方案。

    胡錦濤總書(shū)記在黨的十七大報告中提出了“全面認識工業(yè)化、信息化、城鎮化、市場(chǎng)化、國際化深入發(fā)展的新形勢新任務(wù)”的戰略思考和“大力推進(jìn)信息化和工業(yè)化融合”的戰略口號，“五化并舉，兩化融合”的新戰略思想，是對信息化、工業(yè)化本身及其關(guān)系認識的深化，深刻地揭示了信息化和工業(yè)化相互促進(jìn)、相互依存和融合發(fā)展的特點(diǎn)，將信息化的歷史地位推到了一個(gè)新高度。我國的制藥企業(yè)，要想踏上自動(dòng)化信息技術(shù)高速發(fā)展的列車(chē)，擠身世界強企之林，必須加快以下幾個(gè)方面的戰略規劃和建設。

    1 加大基礎自動(dòng)化投資力度，廣泛應用先進(jìn)控制技術(shù)

    加速企業(yè)的生產(chǎn)過(guò)程自動(dòng)化基礎建設步伐，使得生產(chǎn)過(guò)程的現場(chǎng)控制更加有序、高效，處理非常事件更加快捷、安全，提高工廠(chǎng)現場(chǎng)控制與監視的自動(dòng)化水平。根據公司的生產(chǎn)過(guò)程關(guān)鍵工藝點(diǎn)的實(shí)際需要，重點(diǎn)進(jìn)行專(zhuān)家控制、預測函數控制、多變量預測控制等先進(jìn)控制算法的應用，解決常規控制不能解決的復雜控制問(wèn)題。先進(jìn)控制技術(shù)的應用是實(shí)現工藝優(yōu)化和工廠(chǎng)綜合自動(dòng)化的基礎。

    比如：在合成制藥生產(chǎn)工藝過(guò)程中，生產(chǎn)過(guò)程復雜，工藝較長(cháng)，由于控制點(diǎn)較多，每步操作都需要有人工干預控制，同時(shí)，又包含一些復雜的控制對象如PH值控制等。PH值控制的好壞直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量指標如收率、產(chǎn)品晶型等。pH過(guò)程本身具有嚴重的非線(xiàn)性；在中和點(diǎn)的附近具有較高的靈敏度；難于建立準確的數學(xué)模型；環(huán)境（如溫度、壓力等）的變化以及其他干擾的存在都會(huì )改變pH過(guò)程特性；一般要求pH值跟蹤一條預定的時(shí)變曲線(xiàn)。pH控制系統所涉及的生產(chǎn)裝置多、需要控制的工藝參數多，同時(shí)存在的耦合性強、非線(xiàn)性嚴重。為此，人工操作的勞動(dòng)強度大、人為影響生產(chǎn)的因素多，導致生產(chǎn)產(chǎn)量不穩定、質(zhì)量不穩定，所有這一些表明常規的、采用固定結構、單一的控制器或采用變參數的PID控制，都難以達到工藝要求，不能滿(mǎn)足生產(chǎn)過(guò)程控制的要求。因此對合成工藝生產(chǎn)中的PH值，采用先進(jìn)算法和模態(tài)識別技術(shù)進(jìn)行pH控制系統的先進(jìn)控制，完成pH過(guò)程的自動(dòng)化，具有十分重要的戰略意義。

    2 在制藥生產(chǎn)線(xiàn)大力推廣BATCH柔性化多品種生產(chǎn)管控系統，是快速適應市場(chǎng)多變的強有力的保證

    BATCH系統是符合ISA S88國際標準的，用戶(hù)管理和電子簽名的組件是遵循聯(lián)邦法規第21章11節（CFR 21 PART 11）的相關(guān)規定的，整個(gè)系統可以實(shí)現多品種的配方管理、配方驗證、配方發(fā)布，生產(chǎn)計劃的管理、驗證、發(fā)布、實(shí)施，電子簽名 (Digital Signature)、用戶(hù)授權管理，一直到整個(gè)生產(chǎn)線(xiàn)符合FDA要求的批生產(chǎn)過(guò)程的管理與控制，并自動(dòng)產(chǎn)生具有審計追蹤（Audit Trail）功能的生產(chǎn)批報表管理系統，實(shí)現柔性化高效率的多品種生產(chǎn)。具有以下特點(diǎn)：

    （1）機動(dòng)靈活的引導式操作界面

    ·交互式操作過(guò)程，運行生產(chǎn)中的所有細節，相互交錯地促進(jìn)操作人員和設備之間的最佳操作。
    ·應用交互式過(guò)程引導方式，可以設計出一個(gè)通用的適用多種產(chǎn)品的生產(chǎn)程序，并定義生產(chǎn)過(guò)程變化。

    （2）通覽、控制、追蹤生產(chǎn)過(guò)程每一細節的能力

    ·整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的每一步細節，生產(chǎn)操作人員與設備之間的運行，通過(guò)交互式人機對話(huà)的方式完成。保證生產(chǎn)過(guò)程的每一步執行情況與標準操作程序保持一致。
    ·跟蹤及考核：權威性的批記錄，提供一個(gè)具有可追蹤性，并可分析的基本應用報告，量化了生產(chǎn)中的操作情況， 能夠追蹤到每一步操作，完全體現了GMP/FDA管理理念。

    （3）快速多變的市場(chǎng)需求

    ·實(shí)現多品種的配方管理、配方驗證、配方發(fā)布功能，通過(guò)科學(xué)的生產(chǎn)計劃的管理，實(shí)現柔性化高效率的多品種生產(chǎn)。

    BATCH批控制管理系統，其主要解決在一條以批操作為主，多配方（工藝）、生產(chǎn)不同產(chǎn)品生產(chǎn)線(xiàn)上如何進(jìn)行訂單管理、配方管理、批報管理等問(wèn)題以及如何與過(guò)程控制系統相聯(lián)共同控制整個(gè)的生產(chǎn)過(guò)程，使整個(gè)的生產(chǎn)完全按照既定配方進(jìn)行，減少產(chǎn)品差異率，提高生產(chǎn)效益，以及確保生產(chǎn)線(xiàn)符合GMP等相關(guān)法規規定。

    3 應用質(zhì)量控制管理系統，是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段

    對在現代化的生產(chǎn)和制造過(guò)程中的質(zhì)量部門(mén)，完善的質(zhì)量控制當然是他們的首要任務(wù)，同時(shí)在此基礎上,實(shí)現成本最小化，而且遵從相關(guān)的規則(比如GLP、GAMP、ISO、FDA等)的要求。質(zhì)量控制管理系統是建立在ISA-95質(zhì)量管理的模型基礎之上，集成了多年來(lái)在各行業(yè)的經(jīng)驗，高效地利用生產(chǎn)或實(shí)驗質(zhì)量數據來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量，提高產(chǎn)品一致性，以有效達到成本控制的目的。

    質(zhì)量控制實(shí)驗室主要涉及產(chǎn)品質(zhì)量，因此與制造流程有著(zhù)緊密的聯(lián)系。從原材料的驗收到生產(chǎn)的不同階段,一直到成品裝運給客戶(hù)，都要對產(chǎn)品的質(zhì)量和變化進(jìn)行監控并做出有效報告，以便確定何時(shí)有必要采取過(guò)程控制措施，并確認所采取的措施是有效的。沿著(zhù)生產(chǎn)流程，質(zhì)量控制實(shí)驗室還經(jīng)常涉及環(huán)保測試、特殊的質(zhì)量項目測試等。允許用戶(hù)根據產(chǎn)品類(lèi)型(原材料、在制品、產(chǎn)成品)、供應商或客戶(hù)將產(chǎn)品分為若干組。對于每組產(chǎn)品或每個(gè)特定產(chǎn)品，應用管理人員可以確定需要進(jìn)行哪些分析、分析的頻率如何以及每種分析適用哪些技術(shù)規格。一旦樣品已登錄，就可以輸入采樣位置、采樣時(shí)間、某個(gè)批號等特定信息。對于每個(gè)樣品，可以使用不同的分析方法來(lái)確定分析參數。相互有關(guān)的分析(如化學(xué)分析或微生物學(xué)分析)將被合為一組。在自動(dòng)計算最終結果之前，可以定義一系列的執行步驟作為分析的方法。一旦知道了分析結果，就將它與技術(shù)規格對照檢查。如果結果數值超出了技術(shù)規格，質(zhì)量控制部門(mén)經(jīng)理可以做出幾種決定：請求附加分析或再次分析、拒絕產(chǎn)品等。而對于在技術(shù)規格范圍內的分析結果將會(huì )自動(dòng)得到驗證，從而節省了大量時(shí)間。一旦知道某個(gè)特定樣品的所有參數結果，就可以生成證書(shū)或批準報告。報告也可以根據其他選擇標準來(lái)生成客戶(hù)化的報告，比如根據產(chǎn)品類(lèi)型、供應商等。

               

                           圖1 質(zhì)量控制管理系統執行步驟

    (1)可配置的實(shí)驗室對象模型

    獨特的面向對象的實(shí)驗室模型使得這些配置好的對象可以不斷重復使用。這會(huì )大大降低在LIMS配置時(shí)所付出的勞動(dòng)，并提供了最大的靈活性。

               

                       圖2 面向對象的實(shí)驗室模型

    (2)利用LIMS改善實(shí)驗室的運作 

                    

                         圖3 改善實(shí)驗室運作界面圖

    (3)趨勢分析和統計質(zhì)量控制(SQC)

    由于全面質(zhì)量管理需要進(jìn)行統計質(zhì)量控制，LIMS必須連續更新統計圖表，才能對趨勢進(jìn)行度量。分析人員或實(shí)驗室管理人員可以使用在線(xiàn)趨勢分析或在線(xiàn)統計質(zhì)量控制(SQC)來(lái)幫助做出質(zhì)量決策。支持的SQC規則包括Western Electric Rules(西方電氣規則)，例如，x±3sigma的n次逐次值；n次逐點(diǎn)提升、上升趨勢等，而且用戶(hù)還可以進(jìn)一步配置和自定義規則。

                     

                      圖4 在線(xiàn)趨勢分析

    (4)質(zhì)量報告

    所有數據都被存儲在一個(gè)關(guān)系型數據庫中。數據庫的開(kāi)放式結構允許您方便的使用任何外部報告軟件。而且還提供了一個(gè)嵌入式報告引擎：“報告”。這是一種基于商業(yè)對象的完全集成的查詢(xún)、報告和數據分析工具。報告具有一個(gè)完整的圖形用戶(hù)界面。它通過(guò)二層(客戶(hù)機/服務(wù)器)和三層結構(Web) ，確保了對數據的快速和有效的檢索和處理。

                   

                                      圖5 質(zhì)量報告

    4 規劃實(shí)施生產(chǎn)執行系統(MES)，是實(shí)現生產(chǎn)過(guò)程管理創(chuàng )新的技術(shù)手段

    這種結構結合了先進(jìn)的工藝制造技術(shù)、現代管理技術(shù)和以先進(jìn)控制為代表的信息技術(shù)，集成了企業(yè)的經(jīng)營(yíng)管理、生產(chǎn)過(guò)程的控制、運行與管理等各個(gè)方面，將其作為一個(gè)整體進(jìn)行控制與管理，實(shí)現企業(yè)的優(yōu)化運行、優(yōu)化控制與優(yōu)化管理，從而成為提高企業(yè)競爭力的重要技術(shù)手段。

    制造執行系統MES（Manufacturing Execution System） 是一個(gè)立足于整個(gè)企業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)的計算機系統。利用MES的管理手段和信息，企業(yè)可優(yōu)化其從制定生產(chǎn)產(chǎn)量到管理最終產(chǎn)品的整個(gè)生產(chǎn)流程中的各個(gè)環(huán)節。利用實(shí)時(shí)、準確的數據，MES指導、管理、記錄企業(yè)各項生產(chǎn)活動(dòng)，為企業(yè)提供及時(shí)準確的信息，使企業(yè)及時(shí)根據外界環(huán)境的變化調整生產(chǎn)。其結果是企業(yè)的無(wú)效益生產(chǎn)活動(dòng)減少，企業(yè)生產(chǎn)效益提高、生產(chǎn)設備利用率提高、產(chǎn)品質(zhì)量提高、庫存降低、供貨周期縮短，最終使得企業(yè)的盈利水平得以提高。

    4.1建立模型

    在建模階段，主要的任務(wù)是了解應用范圍和要求；工廠(chǎng)的結構如何；工廠(chǎng)中有些什么樣的不同對象；這些對象完成什么任務(wù)；對象在結構方面是否進(jìn)行了分組等。一種常用的方式是，從工廠(chǎng)中的物理和邏輯對象開(kāi)始進(jìn)行建模，然后用生產(chǎn)作業(yè)定義這些對象之間的相互關(guān)系。

    4.2 物理工廠(chǎng)

    在建模階段，從基本對象開(kāi)始建造一個(gè)物理工廠(chǎng)模型，這樣的對象被稱(chēng)作“單位(unit)”。典型的單位，包括攪拌器、加熱爐、熔化機、消毒箱等。當所有單位都進(jìn)行建模后，它們可以組合成“單元(cell)”。一個(gè)單元可以包括一個(gè)或多個(gè)單位，并且它可以包含相同類(lèi)型的單位，也可以包含不同類(lèi)型的單位。不同的單元可以組合成區域(area)，而區域可以組合成地點(diǎn)(site)。用戶(hù)在用于工廠(chǎng)對象及其分組的術(shù)語(yǔ)與MES國際標準IEC62264-1(也被稱(chēng)作ISA-95第一部分)中所定義的術(shù)語(yǔ)是一致的。

                          

                                圖6 建造物理工廠(chǎng)模型

    這意味著(zhù)物理工廠(chǎng)的模型具有一種分層結構，分別由單位(Unit)、單元(Cell)、區域(Area)和地點(diǎn)(Site)組成，如圖6所示。

                     

                             圖7 建物理工廠(chǎng)模型的分層結構

    物理工廠(chǎng)的建?？梢杂靡环N從下往上(如此處所述)的方式進(jìn)行，也可以從上往下進(jìn)行。在對物理工廠(chǎng)進(jìn)行建模時(shí)，不必將注意力放在物理對象所具有的功能和/或性能上，也無(wú)須進(jìn)入任何實(shí)施細節,這些都是在后面一階段要完成的任務(wù)。

    通過(guò)開(kāi)發(fā)模式，可以很容易地對物理工廠(chǎng)進(jìn)行建模。通常情況下，所需要的對象已經(jīng)在系統中預先定義，而且顯示在建模的屏幕上，這樣就可以簡(jiǎn)單地通過(guò)點(diǎn)擊面板上的對象并拖放到設計面板上，從而快速實(shí)現工廠(chǎng)模型化。如果某個(gè)所需對象沒(méi)有作為一種預先定義的對象存在，則可以快速地創(chuàng )建或者從現有對象中推導出來(lái)。一旦已經(jīng)定義，則它就出現在面板上，以后就可以重復使用這個(gè)對象單元。

    4.3 生產(chǎn)執行

    當建模和工程與系統建置階段完成后，項目就可以開(kāi)始執行了。不僅是一種強有力的工程環(huán)境，同時(shí)，利用它，還可以執行生產(chǎn)作業(yè)并實(shí)時(shí)監控它們的狀態(tài)。由于執行過(guò)程是用顏色區分的，所以執行環(huán)境可以很方便地跟蹤。如果某生產(chǎn)作業(yè)或生產(chǎn)作業(yè)的一部分為綠色，則表示它已經(jīng)成功執行，紅色意味著(zhù)發(fā)生了錯誤，褐色意味著(zhù)生產(chǎn)作業(yè)或生產(chǎn)作業(yè)的一部分處于暫停狀態(tài)，而黃色意味著(zhù)當前正在執行。圖8就是一個(gè)實(shí)例。

                    

                             圖8生產(chǎn)執行界面圖

    SIMA可以配置成對已經(jīng)執行過(guò)的生產(chǎn)作業(yè)進(jìn)行歸檔。如果需要進(jìn)行分析的話(huà)，這樣做就很有意義，并且，如果在執行過(guò)程中發(fā)生了任何故障的話(huà)，就可以對故障查找和排除進(jìn)行深入的分析。生產(chǎn)作業(yè)的每一步都會(huì )按照執行情況用顏色標記。輸入和輸出參數也可以顯示出來(lái)，以便簡(jiǎn)化故障排除作業(yè)。通過(guò)矩陣，還可以檢索執行狀態(tài)的直觀(guān)視圖，如圖9所示。該矩陣在第一欄中顯示已經(jīng)開(kāi)始的生產(chǎn)作業(yè)列表，在最上面一行中顯示不同的工廠(chǎng)對象。該矩陣可以以不同的詳細程度觀(guān)察，例如：可以查看區域級的生產(chǎn)作業(yè)在相關(guān)單元中的執行情況，或者查看單元級的生產(chǎn)作業(yè)是如何通過(guò)相關(guān)單位執行的。

                         

                             圖9 執行狀態(tài)的直觀(guān)視圖

    例如：在物料驗收區域中，對若干生產(chǎn)作業(yè)創(chuàng )建了模型。圖10顯示了其中一個(gè)生產(chǎn)作業(yè)是如何執行的。

                   

                             圖10 生產(chǎn)作業(yè)執行示意圖

    SIMA如果執行過(guò)程中發(fā)生了某種錯誤，那麼相應的步驟就會(huì )以紅色標記，圖11就顯示了這種情形。

                   

                              圖11 生產(chǎn)作業(yè)執行中出現錯誤示意圖

    各個(gè)方法和事件的參數和自變量也可以顯示，以便進(jìn)行深入分析。

    5 應用ERP（企業(yè)資源計劃）系統，實(shí)現企業(yè)業(yè)務(wù)流程的優(yōu)化

    ERP（企業(yè)資源規劃）系統圍繞著(zhù)三大流——物流、資金流、信息流，對公司核心業(yè)務(wù)流程進(jìn)行優(yōu)化，去掉不增值環(huán)節，嚴格規范流程中和節點(diǎn)的操作規范，建立符合公司業(yè)務(wù)需求和現代化管理要求的高效的業(yè)務(wù)流程。進(jìn)行業(yè)務(wù)流程重組，對公司核心業(yè)務(wù)流程進(jìn)行優(yōu)化。 

    （1）物流系統

    ·建立公司內部的物料配送體系。
    ·建立公司對外部客戶(hù)、供應商的原材料及產(chǎn)成品等物料的配送體系。

    （2）資金流系統

    ·建立完善的應收、應付賬款的監控系統。
    ·建立合理的成本管理及考核系統。
    ·建立公司全面的預算管理系統。

    （3）信息流系統

    ·建立與生產(chǎn)過(guò)程控制系統緊密聯(lián)系的數據采集系統。
    ·建立規范的報表數據處理流程。
    ·建立公司內、外部客戶(hù)關(guān)系管理系統。

    參考文獻：

    [1]孫旨義.MES在制藥行業(yè)的應用研究[J]. 石油化工自動(dòng)化. 2004,(5). 
    [2]孫旨義.制藥行業(yè)自動(dòng)化信息技術(shù)最新應用及展望[J].自動(dòng)化博覽.2008,(10).